病毒在数百万年进化过程中掌握的’遗传信息生存策略’被大规模揭示。这是一种可延长RNA寿命、显著提升蛋白质生成的调控原理，有望用于提升mRNA疫苗和治疗药物的性能。
 [코리안투데이] 应用尾龙(tailon)序列的线性mRNA稳定性提升原理示意图 © 장형임 기자 |
韩国科学技术信息通信部(副总理兼科学技术信息通信部长官裴敬勋)表示，基础科学研究院(IBS，院长张锡福)RNA研究团金彬来团长(首尔大学讲座教授)的研究团队，大规模分析了感染脊椎动物的297个属(genera)、337种病毒，发掘出多种可提升RNA稳定性和蛋白质生成的调控要素，并揭示了其运作原理。该研究成果于韩国时间8月14日0时刊登在世界最具权威的学术期刊《细胞》(Cell)上。
病毒以极小的基因组为了高效运作自身的遗传信息，进化出精巧利用宿主细胞RNA调控系统的能力。尤其是，蛋白质生产所需的mRNA末端’poly(A)尾巴’一旦缩短，mRNA便容易被降解，而病毒则发展出利用宿主细胞RNA调控酶来保护这条尾巴的策略。poly(A)尾巴是由构成RNA的四种碱基之一——腺嘌呤(A)连续排列而成的结构，有助于mRNA的稳定。
研究团队希望将病毒的这一策略用于提升mRNA疫苗和治疗药物的稳定性。此前在2023年(Cell)和2025年(Nature Biotechnology)的研究中，团队已发掘出病毒的RNA稳定化要素，并将其应用于治疗用mRNA，证实可提升其稳定性和蛋白质生产。不过，以往研究以部分病毒和个别要素为主，难以系统性地掌握各类病毒进化出的调控策略。
在本次研究中，研究团队将多达337种病毒的基因组分割合成为约20万个RNA片段(tile)，并利用大规模并行分析法，系统性地分析了调控要素的多样性、运作机制及进化特征。结果确认，此前已知的利用TENT4酶的策略，其存在范围远比预想的更为广泛。TENT4是一种细胞内调控酶，可在RNA末端形成’混合尾巴(mixed tail)’，从而抑制降解、延长寿命。研究团队发现了23个利用TENT4提升RNA稳定性和蛋白质生成的调控要素，它们分布于19个病毒属，并可根据序列和结构特征至少分为6种类型。这表明在亲缘关系上相距甚远的病毒，各自独立进化出了利用同一宿主调控系统的相似策略。
值得关注的是，研究还发现了多个不依赖TENT4的新型调控要素。研究团队重点关注了其中表现出强大效果的’Pt1’。Pt1是在鳗鱼小核糖核酸病毒(Potamipivirus)基因组3′末端调控区(UTR)中发现的要素，其运作方式是直接招募合成poly(A)尾巴的酶PAP，将缩短的尾巴重新延长。也就是说，通过持续补充RNA尾巴来延缓mRNA的降解。研究团队将这些利用宿主RNA尾巴调控酶来提升稳定性和蛋白质生成的要素命名为’尾龙(tailon)’。
为验证实际效果，研究团队将Pt1应用于常见的’线性mRNA’。线性mRNA两端开放，容易被细胞内的降解酶破坏，存在局限。实验结果显示，附加Pt1的线性mRNA尾巴从60个腺嘌呤延长至194个，细胞内寿命(半衰期)从7.6小时增至23.1小时，约提升3倍。其稳定性大幅提高，达到了被认为最稳定的’环形RNA’水平。
这意味着既可发挥相对易于制造的线性mRNA的优点，又能获得堪比环形RNA的稳定性。正如新冠疫苗所示，mRNA技术正迅速扩展至疫苗以及罕见病、癌症治疗药物领域，但确保药效长时间持续的稳定性一直是核心课题。此次成果有望突破这一局限，成为掌握提升疫苗和治疗药物性能的创新技术的基石。
IBS研究团长金彬来表示：〈本次研究大规模揭示了病毒利用宿主细胞RNA调控系统的精巧策略。所发掘的调控要素将成为强大的分子工具，能够克服现有mRNA治疗技术的局限，大幅提升药效的持续性。〉科学技术信息通信部研究开发室长金圣洙表示：〈要引领尖端生物研究，归根结底最重要的是对生命的根本理解。我们将持续支持揭示未知原理的基础科学研究，以为增强国家科学竞争力和促进人类共同繁荣作出贡献。〉
本次研究通过科学技术信息通信部的IBS基础科学研究团支援项目及教育部的BK21项目等开展，徐제니(Seo Jeni)、李彩敏研究员为共同第一作者，金彬来团长为通讯作者。研究团队今后计划揭示各类尾龙与何种蛋白质结合并运作的分子机制，并进一步验证其改善mRNA治疗药物性能的效果，以应用于罕见病及癌症治疗药物的开发。
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