의약품에 가장 널리 쓰이는 피리딘 화합물의 구조를 손쉽게 바꿔 쓸 수 있는 새로운 합성법이 국내 연구진에 의해 개발됐다. 완성된 약물의 복잡한 골격은 그대로 둔 채 질소 원자의 위치만 바꾸는 방식으로, 다양한 신약 후보 물질을 빠르게 탐색할 수 있는 길이 열렸다는 평가다.
 [코리안투데이] 피리딘의 질소 위치 재배치를 통한 위치 이성질화 개념도 © 장형임 기자 |
과학기술정보통신부(부총리 겸 과학기술정보통신부 장관 배경훈)는 기초과학연구원(원장 장석복) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 피리딘 구조 속 질소의 위치를 원하는 자리로 옮기는 ‘질소 원자 전위(N-atom transposition)’ 합성법을 개발했다고 밝혔다. 이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업으로 수행됐으며, 세계적 학술지 네이처(Nature)에 8월 18일 0시(한국시간) 게재됐다.
피리딘은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 이뤄진 육각형 고리 구조로, 수많은 의약품과 화학물질의 기본 골격으로 활용된다. 같은 치환기가 붙어 있더라도 질소와 치환기의 상대적 위치에 따라 용해·흡수·투과·결합 등 물리화학적 성질과 약효가 크게 달라진다. 이 때문에 신약 개발 과정에서는 질소 위치만 조금씩 다른 위치 이성질체를 여러 개 만들어 기능을 비교하는 작업이 필수적이다.
그동안 피리딘 고리에 붙은 치환기는 위치를 바꾸기 어려운 고정 요소로 여겨졌다. 원하는 배치의 이성질체를 얻으려면 각각에 맞는 출발 물질과 합성 경로를 처음부터 따로 설계해야 했다. 완성된 분자에서 치환기만 옮기려는 시도도 있었으나, 치환기 종류마다 반응 조건이 달라져 여러 치환기가 결합된 복잡한 분자에는 적용이 사실상 불가능했다.
연구팀은 치환기를 하나씩 옮기는 대신 기준점인 질소의 자리를 바꾸는 역발상으로 문제를 풀었다. 치환기는 그대로 둔 채 질소 위치를 바꿔, 질소를 기준으로 한 여러 치환기의 위치 관계를 한꺼번에 변화시킨 것이다. 이를 위해 외부 질소 공급원에서 새로운 질소를 고리에 넣은 뒤 기존 질소를 제거하는 방법을 고안했다. 이 과정에서 기존 6원자 고리가 일시적으로 7원자 고리로 확장됐다가 다시 재배열되며 질소 위치가 달라진 새로운 피리딘이 만들어졌다. 동위원소 추적 실험 결과 새로 투입된 질소는 고리에 남고 기존 질소는 질소 기체(N2)로 배출되는 것으로 확인됐다.
새 합성법은 치환기가 하나인 단순 구조부터 두 개 이상의 복잡한 구조, 성질이 각기 다른 여러 치환기를 가진 구조까지 폭넓게 적용됐다. 반응 조건을 최적화했을 때 이성질체 합성 수율은 88%에 달했으며, 반응물의 양을 10밀리몰로 크게 늘린 실험에서도 74%의 높은 수율을 유지해 대량 생산과 실용화 가능성도 입증했다.
특히 연구팀은 실제 시판 중인 항암제 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제 에토리콕시브에 이 기술을 적용해 복잡한 약물 골격은 그대로 유지하면서 질소 위치만 다른 새로운 약물 후보 분자를 만들어냈다. 또한 같은 출발 물질이라도 사용하는 용매에 따라 위치 이성질체의 비율이 달라진다는 점을 발견했다. 계산화학 분석 결과 이는 용매에 따라 화학반응에 필요한 최소 에너지인 ‘에너지 장벽’의 높이가 달라지기 때문으로, 용매 조건 조절만으로도 원하는 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있음을 보여줬다.
이번 성과는 신약 개발 현장에서 후보 물질을 확보하는 방식 자체를 바꿀 수 있다는 점에서 주목된다. 서로 다른 출발 물질을 준비해 처음부터 따로 합성하던 방식에서 벗어나, 이미 만들어진 하나의 분자를 출발점으로 다양한 위치 이성질체를 직접 탐색할 수 있게 됐기 때문이다. 미세한 구조 변화가 약물의 물성과 약효에 미치는 영향을 체계적으로 살펴볼 수 있어, 그만큼 더 안전하고 효과적인 약을 빠르게 찾아낼 가능성이 커진다.
홍승우 IBS 단장직무대행은 “기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구”라며 “완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보 물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것”이라고 말했다. 김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 “이번 연구는 창의성이 새로운 연구 혁신의 길을 열 수 있음을 보여준 대표적 성과”라며 “연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전할 수 있도록 지속적으로 지원하겠다”라고 밝혔다.
연구팀은 이번에 확보한 고리 편집 전략을 피리딘 외의 다양한 질소 함유 헤테로방향족 고리로 확장할 계획이다. 이를 통해 신약 개발에 필요한 위치 이성질체 라이브러리를 별도의 전합성 없이 신속하게 구축하고, 구조-활성 관계(SAR) 연구를 가속화할 수 있을 것으로 기대된다.
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