国内研究团队开发出一种新型合成方法，能够轻松改变医药品中应用最广泛的吡啶化合物的结构。该方法在保持已完成药物复杂骨架不变的前提下，仅改变氮原子的位置，从而为快速探索多种新药候选物质开辟了道路。
 [코리안투데이] 通过重新排布吡啶氮原子位置实现位置异构化的概念图 © 장형임 기자 |
韩国科学技术信息通信部（副总理兼科学技术信息通信部长官裴敬勋）表示，基础科学研究院（院长张锡福）分子活性催化反应研究团洪承佑团长职务代理（KAIST化学系教授）研究团队开发出一种可将吡啶结构中氮原子移动到所需位置的’氮原子转位（N-atom transposition）’合成方法。本研究由科技信通部的IBS基础科学研究团支持项目资助完成，并于韩国时间8月18日0时刊登在世界顶级学术期刊《自然（Nature）》上。
吡啶是由5个碳原子和1个氮原子构成的六角形环状结构，被广泛用作众多医药品和化学物质的基本骨架。即使连接相同的取代基，氮与取代基的相对位置不同，其溶解、吸收、透过、结合等物理化学性质及药效也会发生巨大变化。因此，在新药开发过程中，制造多个仅氮位置略有不同的位置异构体并比较其功能，是必不可少的工作。
此前，吡啶环上连接的取代基一直被视为难以改变位置的固定要素。要获得所需排列的异构体，就必须从头开始分别设计与各自匹配的起始物质和合成路径。虽然也曾有过仅移动已完成分子中取代基的尝试，但由于每种取代基的反应条件各不相同，因此对于结合了多个取代基的复杂分子而言，实际上难以适用。
研究团队采用逆向思维，不逐一移动取代基，而是改变作为基准点的氮的位置，从而解决了这一难题。即在保持取代基不变的情况下改变氮的位置，一次性改变以氮为基准的多个取代基的位置关系。为此，研究团队设计出从外部氮源向环中引入新氮、再去除原有氮的方法。在此过程中，原有的六元环暂时扩展为七元环，随后再次重排，生成氮位置发生变化的新吡啶。同位素追踪实验结果证实，新引入的氮留在环中，而原有的氮则以氮气（N2）形式排出。
新合成方法被广泛应用于从仅含一个取代基的简单结构，到含两个以上的复杂结构，乃至拥有多个性质各异取代基的结构。在优化反应条件时，异构体的合成收率高达88%；在将反应物用量大幅增至10毫摩尔的实验中，也保持了74%的高收率，从而证明了其大规模生产和实用化的可能性。
特别值得一提的是，研究团队将该技术应用于实际市售的抗癌药维莫德吉（Vismodegib）和醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）、消炎镇痛药依托考昔（Etoricoxib）上，在保持复杂药物骨架不变的同时，制造出仅氮位置不同的新药候选分子。此外，研究团队还发现，即使是相同的起始物质，所使用溶剂的不同也会导致位置异构体的比例发生变化。计算化学分析结果表明，这是由于随溶剂不同，化学反应所需最低能量即’能垒’的高度也会发生变化，这说明仅通过调节溶剂条件即可选择性地合成所需的异构体。
本次成果之所以备受瞩目，是因为它有望改变新药开发现场获取候选物质的方式本身。研究团队摆脱了此前准备不同起始物质并从头分别合成的方式，可以已经制成的单一分子为起点，直接探索多种位置异构体。由于能够系统地考察微小结构变化对药物物性和药效的影响，因此更加安全有效的药物得以快速被发现的可能性也随之增大。
洪承佑IBS团长职务代理表示：’这项研究源于一种思路的转变，即摆脱现有方式，尝试改变核心骨架内原子位置本身。’他还表示：’该技术将在原子层面直接编辑已完成分子的核心骨架，多角度探索物性和药效的变化，从而为大幅拓宽新药候选物质的发掘范围作出贡献。’科技信通部研发政策室长金成洙表示：’本次研究是展现创造性能够开辟研究革新新道路的代表性成果。’他还表示：’我们将持续提供支持，让研究人员能够超越现有框架，勇于挑战全新概念的创造和未知领域的开拓。’
研究团队计划将本次获得的环编辑策略扩展到吡啶以外的多种含氮杂芳环。有望借此在无需另行全合成的情况下，快速构建新药开发所需的位置异构体库，并加速构效关系（SAR）研究。
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